肿瘤浸润淋巴细胞简介

肿瘤浸润淋巴细胞简介

肿瘤组织中不仅有大量的肿瘤细胞，还有调控肿瘤生长的肿瘤浸润性免疫细胞（TIC）。TIC是肿瘤免疫微环境（iTME）的重要组成部分，其中，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）是iTME中亚群最多、功能各异的一类免疫细胞，最早由Klein于1976年报道，主要成分为肿瘤浸润T淋巴细胞，大量研究显示TILs与多种实体肿瘤的进展有关，其浸润程度与患者预后相关，肿瘤组织内TILs的数量、种类和区域对于实体瘤预测临床预后具有决定意义1, 2。

基于国际TILs工作组乳腺癌TILs评估指南的方法，对70例接受初级手术的早期和局部晚期喉鳞状细胞癌（LSCC）患者进行了研究，发现TILs计数较高的患者比TILs计数较低的患者具有更低的复发率（RR）和更长的无病生存期（DFS）3。胃癌患者淋巴结转移与低TILs存在显著相关，作为淋巴结转移存在的独立预测因子，TILs数量是预测早期胃癌预后和选择合适治疗的重要因素4。TILs密度≥50%能显著提高三阴性和HER-2过表达乳腺癌对新辅助治疗的反应和总生存率（OS），预测新辅助治疗的疗效和患者的预后5。

根据TIL表面CD8与CD4分子表达情况进行粗略地分类，其主要亚群为CD8+ TIL和CD4+ TIL。CD8+ T淋巴细胞也称细胞毒性T淋巴细胞（CTL），作为肿瘤浸润T细胞亚群中主要的效应细胞，它具有通过与人类白细胞抗原（HLA）I类分子结合而直接靶向和破坏肿瘤细胞的能力，是一种比CD3+更强健的生物标志。在肿瘤免疫中，CD8+ T细胞是杀伤肿瘤细胞的重要角色，其杀伤靶细胞主要通过Fas-FasL途径和穿孔素-颗粒酶途。通过接种腺病毒建立肿瘤免疫小鼠模型，实施腹部肾切除手术，发现手术应激导致响应硫代乙酰胺（TAA）产生细胞因子干扰素（IFN-γ）、肿瘤坏死因子（TNF-α），颗粒酶B的CD8+ T细胞数量减少，且接受手术应激切除的小鼠模型存活率低，因此认为癌症进展可能是由 CD8+ T 细胞被抑制引起的6。CD8+ TIL中虽极少或不存在发挥免疫抑制作用的 CD8+ Treg，但在肿瘤组中却依然存在着大量并不对肿瘤细胞发挥杀伤作用的“旁观者”7, 8。CD103被证实是CD8+ TIL经肿瘤抗原“驯化”而表达的生物标志物9，把具有特异性杀伤实体肿瘤作用的CD39和CD103双阳性CD8+ TIL从“旁观者”中鉴别出来，发现手术标本中该亚群的比例与头颈鳞状细胞癌患者的总体生存（OS）呈显著正相关10。

根据很多研究报道，CD8+ T淋巴细胞在多种肿瘤中浸润丰富并影响着生存预后11，CD8+ T细胞是三阴性乳腺癌（TNBC）患者长期预后良好的预测指标，LUEN等对375例三阴性乳腺癌对新辅助化疗（NAC）后的残留病灶研究发现，残留病灶内TIL与CD8+ TIL的密度呈正相关，并通过多因素分析发现无复发生存（RFS）和OS的延长均与残留病灶内TIL的高密度呈显著相关性12, 13。Ogino等14对63例喉癌患者进行了CD8+ T细胞浸润的定量发现，CD8+ T细胞浸润的癌症特异生存期（CSS）明显更长。CD8+T细胞在复发/持续喉癌患者中有独立的预后价值15，同时，CD8+ T细胞浸润的密度与肿瘤分期、淋巴结分期以及复发之间呈负相关16，在控制已知预后因素的多变量分析中，较高水平的CD8+与OS改善相关17，这些与患者良好预后相关的CD8+ T细胞也通常浸润在肿瘤中心，而浸润边缘的CD8+ T细胞浸润则与预后无关18。

在肝细胞癌（HCC）中，CD8+ T淋巴细胞浸润也与其延长无复发生存期（RFS）和低复发率相关11。研究表明，CD8+ T细胞密度较高的患者不仅最能预测 HCC 生存率，而且与显著高水平的 ALT、AST和肿瘤体积相关，根据该研究的免疫评分，发现可以通过评估患者的浸润CD8+ T淋巴细胞的密度来预测HCC预后19。一项肝癌切除术后的研究显示，CD8+ T淋巴细胞的浸润对无病生存期（DFS）存在显著的优势20。CD8+ T淋巴细胞的浸润不仅与HCC的生存预后有关，而且影响着HCC相关免疫治疗，随着程序性死亡蛋白-1（PD-1）/程序性死亡蛋白-配体1（PD-L1）免疫检查点抑制剂在各种类型的实体肿瘤中显示出良好的临床结果，PD-1/PD-L1阻断疗法已被探索用于HCC的治疗中，CD8+ T淋巴细胞通过人类白细胞抗原（HLA）Ⅰ类特异性受体显著上调肿瘤细胞PD-L1表达进而影响免疫治疗21，除此之外，在对晚期恶性黑色素瘤的联合治疗中发现，增加CD8+ TIL分布状态还有利于改善PD-1抗体对肿瘤治疗疗效22，相对于CD4+ T细胞的浸润，CD8+ T 细胞的浸润在黑色素瘤患者OS中的预后价值更高23。（详见公众号：海创生物HIC）